Marjan Zaletel
PATOFIZIOLOGIJA MIGRENE

Uvod

Migrena je pogosta živčno-žilna motnja, ki se javlja v obliki migrenskih napadov. Migrenski napad sestavljajo hud glavobol, ki bolnika onesposobi, slabost, bruhanje, fotofobija in fonofobija. Pri 10 % bolnikov se pojavljajo prehodni žariščni nevrološki simptomi, ki jih imenujemo avra.. Vzrok za migreno ni jasen. Obstajajo številne teorije, ki se med sabo ne izključujejo. Možno je, da so vzrok migrene različni patofiziološki mehanizmi. Vse teorije pa so enotne, da je trigeminovaskularni sistem aktiviran med fazo glavobola.

Teorija nevrogenega vnetja (nevrogena teorija)

Kompleks trigeminusnih afferentnih vlaken, ki inerva trdo možgansko ovojnico in velike možganske arterije se imenuje trigeminovaskularni sistem. Študije na živalih so pokazale da se pri draženju aferentnih vlaken n. trigeminusa na njegovih končičih sproščajo nevropeptidi kot sta peptid podoben genu za kalcitonin (CGRP) in substanca P (1) Le-ti povzročajo nevrogeno vnetje (slika 1) v perivaskularnem prostoru meningealnih krvnih žil. Del nevrogenega vnetja je tudi ekstravazacija plazemskih proteinov in vazodilatacija (2). Na živalskih modelih so pokazali, da ergot alkaloidi, sumatriptan in novejši triptani inhibirajo ekstravazacijo proteinov. Prav tako tudi nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs) zmanjšujejo ekstravazacijo proteinov. Ti medikamenti so pri migeni tudi učinkoviti (3). Dokazali so, da so nivoji CGRP povišani v vzorcih venske krvi, ki so jih vzeli migrenikom med migrenskim napadom (4). Substanca P pa ni bila povišana med migrenskim napadom (5). To dejstvo ne govori v prid nevrogeni teoriji. Pri migrenikih tudi nikoli niso dokazali ugotovili meningealnega vnetja. Številna antimigrenska zdravila ne le da zmanšujejo ekstravazacijo plazemskih proteinov, ampak tudi povzročijo vazokonstrikcijo. Basetan, ki blokira ekstravazacijo proteinov nima pa vazokonstrikcijskega učinka pri migrenskem napadu v fazi glavobola, ni učinkovit pri zdravljenju migrene (6). To kaže, da nevrogeno vnetje ni vpleteno pri migreni.

Slika 1. Nevrogeno vnetje.


Vaskularna teorija

Pulzirajoča kvaliteta migrenskega glavobola da slutiti, da je vzrok migrenskega glavobola vazodilatacija. Večina antimigrenskih zdravil ima vazokonstriktorske učinke, ki so jih preučevali na živalskih modelih. Izkazalo se je, da so arteriovenske (A-V) anastomoze mesto učinkovanja anti-migrenskih zdravil (7). Te šanti, med arterijsko preskrbo in vensko drenažo, imajo zmožnost regulacije preskrbe možganov z kisikom in hranilnimi snovmi . Dilatacija A-V anastomoz zmanjša arterijsko preskrbo, konstrikcija pa poveča preskrbo možganov. Pokazali so, da antimigrenska zdravila povzročijo konstrikcijo šantov. Iz tega bi lahko sklepali, da je motena oskrba možganov s kisikom vzrok za glavobol pri migreni. Kljub temu raziskave, ki so preučevale regionalno ekstrakcijo kisika v možganih niso ugotovile sprememb v tistih področjih možganske skorje, ki so kazale zmanjšan pretok (8).Vaskularno terijo, ki je zagovarjala vazodilatacijo velikih znotrajlobanjskih izvenmožganskih žil ob glavobolu, je vpeljal Willis 1684. Razlagali so, da je migrenska avra posledica možganske vazokonstrikcije (10) (slika 2). Olesen in sod. so ugotovili zmanjšanje regionalnega možganskega pretoka (rCBF) med fazo avre, kar podpira teorijo o vazokonstrikciji med avro (10). Pokazali so, da je rCBF znižan tudi med fazo glavobola (11). To je v nasprotju z domnevo, da sprememba tonus žilja iz vazokonstrikcije v vazodilatacijo povzroči glavobol. Več prispevkov je obravnavalo vprašanje ali se velike možganske arterije dilatirajo med migrenskim napadom. Čeprav rezultati nekaterih študij govorijo v prid tej hipotezi (12), le-ta ostaja nepojasnjena. (13). Če so te žile res udeležene pri glavobolu, tedaj je vpleten tudi trigeminalni sistem, ki jih inervira.

Slika 2. Spremembe možganskega pretoka med migrenskim napadom.

Teorija razširjajoče depresije možganov (ťCortical spreading depressionŤ)

Nevrološki simptomi in lokalno zmanjšanje rCBF v delih možganske skorje med fazo avre bi lahko bili posledica razširjejoče depresije možganov (CSD) (slika 3). Nevrofiziološko CSD predstavlja kratkotrajen val depolarizacije, ki se širi čez možgansko skorjo inpovzroči kratktrajno ekscitacijo nevronov, ki ji sledi dolga depresija nevronov in zmanjšanje rCBF (14) Na živalih so pokazali, da CSD povzroči aktivacijo trigeminovaskularnega sistema (15). Malo je verjetno, da se vazokonstrikcija v možganski skorji pojavi med avro, tudi dolgotrajnega zmanjšanja nevronske aktivnosti niso nikoli dokazali. CSD lahko na enostaven način povzročimo pri živalih, vendar pa je niso uspeli povzročiti pri človeku (16). Opazili pa so, da se CSD pojavi pri bolnikih po možganski kapi (17). Pomen CSD v patofiziologiji migrene še vedno ni popolnoma jasen.


Slika 3. Razširjajoča depresija možganske skorje.

Teorija pomankljive habituacije pri migreni

Schonen in sod. so pokazali, da je pri migrenikih izzven migrenskega napada moteno procesiranje informacij pri ponavljajočem draženju z različnimi senzoričnimi dražljaji (18). Izguba habituacije naj bi povzročila migrenski napad pri draženju z utripajočo svetlobo, v vročem in hrupnem okolju. Pomankljivo procesiranje senzoričnih informacij naj bi povzročilo motnje v metabolni homeostazi. Ta bi lahko povzročilo draženje trigeminovaskularnega sistema.

Genetska teorija migrene

V zadnjih letih se je odprlo novo področje v raziskovanju patofiziologije migrene z najdbo spremenjenih genov pri posebni, dominantno dedni obliki migrene to je familiarni hemiplegični migreni (FHM). Pri tej obliki migrene so ugotovili, da je spremenjen gen, ki kodira kalcijeve P/Q tipe kanalčkov (19). Kasneje je ista skupina raziskovalcev poročala, da je ta gen vpleten pri migreni z (MA) in brez avre (MO) (20). Ostali geni bi lahko bili tudi vpleteni pri bolj pogostih oblikah migrene. Ugotovili so spremembo alelne porazdelitve gena za transport humanega serotonina pri bolniki z MA in MO (21). Tudi podskupina MO bolnikov, ki je kazala dopaminergično preobčutljivost je imela razliko v porazdelitvi alelov na lokusu za D2 za dopaminske receptorje (22). Različno porazdelitev alelov za dopaminske D2 receptorje so ugotovili pri MA pacientih, ki imajo anksiozne motnje in/ali veliko depresijo (22). Tudi povečana prevalence migreni pri ženskah bi lahko bila vezana na gen, ki se nahaja X kromosomu (23). Spremenjene alelne porazdelite pri različnih skupinah migrenikov.kažejo, da pri migreni obstaja več patofizioloških mehanizmov.

Teorija dušikovega oksida

Dušikov oksid (NO) je plin, ki v tkivih hitro difundira in ima takojšen vazodilatatorni učinek. Obstajajo številni podatki o NO in njegovi povezavi z migreno. Donor NO nitroglicerin lahko sproži migrenski napad pri bolnikih z migreno in glavobol pri zdravih ljudeh (24). Histamin lahko sproži migrenski napad pri bolnikih z migreno z mehanizmom, ki ni odvisen od NO (25). Migrenski anpad, ki ga sprožimo z nitroglicerinom lahko uspešno zdravimo s sumatriptanom (26). NO lahko sproži izločanje CGRP iz perivaskularnih živčnih končičev (27). Torej peptid, ki je povišan med migrenskim napadom. Vazodilatacija ACM na NO pri bolnikih z migreno je povečana (28). Inhibitor sintaze dušikovega oksida (NOS), 546C88 je bil učinkovit pri bolnikih z migreno (29). Opisani podatki kažejo na pomembno vlogo NO pri migreni.

Možganska teorija

Bolniki z migreno lahko trpijo zaradi premonitornih simptomov kot so: utrujenost, izčrpanost, razdražljivost in mrazenje, ki se pojavijo 48 ur pred migrenskim napadom. Delež bolnikov z migreno ki trpi zaradi premonitornih simptomov variira od 14 % do 88 % (30). Narava teh simptomov kaže na vpletenost možganov in sicer hipotalamus posebno pri zgodnjem delu migrenskega napada.

Ostali deli možganov, ki so lahko vpleteni pri migrenskem napadu so lokus ceruleus (LC) in n. dorzalis raphe (DR). Weiller je preučeval vzorec možganske aktivnosti pri ljudeh, ki so imeli spontan migrenski napad. Meril je rCBF z PET (31). Raziskava je pokazala, da so številna področja v možganski skorji in možganskem deblu vpletena pri migrenskem napadu. Aktivacija področij v možganskem deblu traja še po migrenskem napadu, ki ga prekinemo s sumatriptanom. Na osnovi tega podatka so avtorji zaključili, da so ti predeli možganskega debla vpleteni v migrenski napad. Nekateri avtorji so že pred tem opozorila na vpletenost LC. Lance in sod. so dokazovali, da bi lahko LC, ker nadzoruje možganski krvni obtok, prenos bolečine v hrbtenjači in možganskem deblu imel ključno vlogo pri migreni. Povečana aktivnost LC lahko povzroči vaskularne spremembe pri migreni, ki mu sledi zmanjšana aktivnost LC z zmanjšano inhibicijo prenosa bolečine (32).

---

Literatura
1. Escott KJ, Beattie DT, Connor HE, Brain SD. Trigeminal ganglion stimulation increases facial skin blood flow in the rat: a major role for calcitonin gene-related peptide. Brain Res 1995;669:93-99.
2. Williamson DJ, Hargreaves RJ. Neurogenic inflammation in the context of migraine. Microsc Res Tech 2001;53:167-178.
3. Diamond S, Wenzel R. Practical approaches to migraine management. CNS Drugs 2002;16:385-403.
4. Ashina M, Bendtsen L, Jensen R, Schifter S, Olesen J.. Evidence for increased plasma levels of calcitonin gene-related peptide in migraine outside of attacks. Pain 2000 ;86:133-138.
5. Goadsby PJ, Hoskin KL, Knight YE. Substance P blockade with the potent and centrally acting antagonist GR205171 does not effect central trigeminal activity with superior sagittal sinus stimulation. Neuroscience 1998;86:337-343.
6. Schoenen J. Acute migraine therapy: the newer drugs. Curr Opin Neurol 1997;10:237-243.
7. De Vries P, Willems EW, Heiligers JP, Villalon CM, Saxena PR. The antimigraine agent alniditan selectively constricts porcine carotid arteriovenous anastomoses via 5-HT1B/1D receptors. Eur J Pharmacol 1998;351:193-201.
8. Friberg L, Olesen J, Lassen NA, Olsen TS, Karle A. Cerebral oxygen extraction, oxygen consumption, and regional cerebral blood flow during the aura phase of migraine. Stroke 1994;25:974-979.
9. Evans RW, Lipton RB. Topics in migraine management: a survey of headache specialists highlights some controversies. Neurol Clin 2001;19:1-21.
10. Olesen J. Cerebral blood flow in migraine with aura. Pathol Biol 1992;40:318-324.
11. De Benedittis G, Ferrari Da Passano C, Granata G, Lorenzetti A. CBF changes during headache-free periods and spontaneous/induced attacks in migraine with and without aura: a TCD and SPECT comparison study. J Neurosurg Sci. 1999 ;43:141-146.
12. Friberg L, Olesen J, Iversen HK, Sperling B. Migraine pain associated with middle cerebral artery dilatation: reversal by sumatriptan. Lancet 1991;33: 813-817.
13. Zanette EM, Agnoli A, Roberti C, Chiarotti F, Cerbo R, Fieschi C. Transcranial Doppler in spontaneous attacks of migraine. Stroke 1992;23:680-685.
14. Parsons AA, Strijbos PJ. The neuronal versus vascular hypothesis of migraine and cortical spreading depression. Curr Opin Pharmacol 2003;3:73-77.
15. Bolay H, Reuter U, Dunn AK, Huang Z, Boas DA, Moskowitz MA. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med 2002 ;8:136-42.
16. Gorji A. Spreading depression: a review of the clinical relevance. Brain Res Brain Res Rev 2001;38:33-60.
17. Strong AJ, Fabricius M, Boutelle MG, Hibbins SJ, Hopwood SE, Jones R, Parkin MC, Lauritzen M. Spreading and synchronous depressions of cortical activity in acutely injured human brain. Stroke 2002;33:2738-2743.
18. Schoenen J. The pathophysiology of migraine: a review based on the literature and on personal contributions. Funct Neurol 1998;13:7-15.
19. Ophoff RA, Terwindt GM, Ferrari MD, Frants RR. Genetics and pathology of voltage-gated Ca2+ channels. Histol Histopathol 1998;13:827-836.
20. Terwindt GM, Ophoff RA, van Eijk R, Vergouwe MN, Haan J, Frants RR, Sandkuijl LA, Ferrari MD; Dutch Migraine Genetics Research Group. Involvement of the CACNA1A gene containing region on 19p13 in migraine with and without aura. Neurology 2001;56:1028-1032.
21. Ogilvie AD, Russell MB, Dhall P, Battersby S, Ulrich V, Smith CA, Goodwin GM, Harmar AJ, Olesen J. Altered allelic distributions of the serotonin transporter gene in migraine without aura and migraine with aura. Cephalalgia 1998;18:23-26.
22. Peroutka SJ, Wilhoit T, Jones K. Clinical susceptibility to migraine with aura is modified by dopamine D2 receptor (DRD2) NcoI alleles.Neurology 1997;49:201-206.
23. Nyholt DR, Dawkins JL, Brimage PJ, Goadsby PJ, Nicholson GA, Griffiths LR. Evidence for an X-linked genetic component in familial typical migraine. Hum Mol Genet 1998;7:459-463.
24. Christiansen I, Iversen HK, Olesen J. Headache characteristics during the development of tolerance to nitrates: pathophysiological implications. Cephalalgia 2000;20:437-44.
25. Lassen LH, Heinig JH, Oestergaard S, Olesen J. Histamine inhalation is a specific but insensitive laboratory test for migraine. Cephalalgia 1996;16:550-553.
26. Fullerton T, Komorowski-Swiatek D, Forrest A, Gengo FM. The pharmacodynamics of sumatriptan in nitroglycerin-induced headache. Clin Pharmacol 1999;39:17-29.
27. Strecker T, Dux M, Messlinger K. Nitric oxide releases calcitonin-gene-related peptide from rat dura mater encephali promoting increases in meningeal blood flow. J Vasc Res 2002;39:489-496.
28. Bellantonio P, Micieli G, Buzzi MG, Marcheselli S, Castellano AE, Rossi F, Nappi G. Haemodynamic correlates of early and delayed responses to sublingual administration of isosorbide dinitrate in migraine patients: a transcranial Doppler study.Cephalalgia 1997;17:183-187.
29. Lassen LH, Ashina M, Christiansen I, Ulrich V, Grover R, Donaldson J, Olesen J. Nitric oxide synthase inhibition: a new principle in the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 1998;18:27-32.
30. Rasmussen BK, Olesen J. Migraine with aura and migraine without aura: an epidemiological study. Cephalalgia 1992;12:221-228.
31. Weiller C, May A, Limmroth V, Juptner M, Kaube H, Schayck RV, Coenen HH, Diener HC. Brain stem activation in spontaneous human migraine attacks. Nat Med 1995;1:658-660.
32. Lance JW, Lambert GA, Goadsby PJ, Duckworth JW. Brainstem influences on the cephalic circulation: experimental data from cat and monkey of relevance to the mechanism of migraine. Headache 1983;23:258-265.